女性的生殖道器官（卵巢、输卵管、子宫、宫颈和阴道）在每个月经周期中都会经历广泛的重塑，以准备排卵或怀孕。这个过程在其他雌性哺乳动物中也类似，称为发情周期。

目前，对于卵巢、输卵管、子宫、宫颈和阴道的反复重塑及其影响的研究很少。许多研究都仅基于显微镜检查或只关注单个器官或特定基因的活性。这些器官的周期性重塑及其如何塑造器官特异性衰老仍有待深入研究。

2024年2月6日，德国癌症研究中心的研究人员在 Cell 期刊发表了题为：The cycling and aging mouse female reproductive tract at single-cell resolution 的研究论文。

该研究通过对小鼠雌性生殖道（FRT）的周期和衰老的单细胞和空间转录组学研究，提供了关于发情、妊娠和衰老如何塑造雌性生殖道器官的详细信息，并揭示了雌性生殖所需的生殖道周期性重塑的意外代价。

在发情周期中，哺乳动物的雌性生殖道（FRT）经历了广泛重塑，为排卵和妊娠做准备。人类和其他哺乳动物对FRT的生理变化相似，但子宫内膜间质细胞（SC）的人类特异性自发终末分化是一个显著例外，这些终末分化的细胞随后在月经期间分解和脱落。在大多数其他哺乳动物中，这种终末分化需要受精卵，并可以通过诱导妊娠来模拟。

生殖周期对FRT的多个器官的影响仍然不完全清楚。以往对哺乳动物发情周期的分析存在一些限制：它们通常是基于显微观察，只分析了FRT中的单个器官，只测定了组织中的一种或几种基因的活性，并且/或主要是定性测量。

FRT的一个显著特点是其快速解决周期性炎症事件和重建正常生殖功能的能力。由于衰老或其他因素导致的未解决的炎症和重塑可能导致慢性炎症和纤维化。在哺乳动物中，许多保守的生殖过程显示出炎症和细胞外基质（ECM）重塑的标志性迹象，这两种迹象都由成纤维细胞负责，成纤维细胞是炎症细胞因子和ECM成分的关键来源。成纤维细胞无法恢复稳态可能导致炎症和ECM的持续生成。

FRT器官对年龄相关疾病的易感性存在广泛差异。随着年龄的增长，卵泡的减少和最终耗竭导致雌激素的减少和卵巢周期的停止。这伴随着所有FRT器官的广泛生理变化。外源性雌激素的恢复可以缓解一些年龄相关生理变化，但不是所有，因为妊娠和着床率的下降似乎是不可逆的。

为了探究FRT在雌性一生中的重塑方式，研究团队在小鼠发情周期的每个阶段、蜕膜化期间和老年时期，以单细胞分辨率对卵巢、输卵管、子宫、宫颈和阴道进行了表征。分析结果揭示了上生殖道（卵巢、输卵管、子宫）和下生殖道（宫颈、阴道）之间的生理差异，并通过组成和转录差异紧密反映。该研究发现，成纤维细胞通过其细胞-细胞通讯网络，在塑造发情周期中自然发生的周期性炎症和重塑方面发挥了关键作用。该研究还提供了直接证据，证明这些反复发生的周期性变化有助于FRT中与年龄相关的纤维化和炎症积累。

具体来说，研究团队利用单细胞和空间转录组学，系统描述了小鼠发情周期的每个阶段、蜕膜化期间和衰老过程中卵巢、输卵管、子宫、宫颈和阴道的形态和基因表达变化。这些分析揭示了成纤维细胞通过协调细胞外基质（ECM）重组和炎症在FRT重塑中发挥核心和高度器官特异性作用。这些结果表明，在生殖寿命中，FRT的周期性重塑驱动着逐渐的、与年龄相关的纤维化和慢性炎症的发展。通过化学药物提前终止年轻小鼠的FRT周期，研究团队直接测试了这一假设，减少了衰老过程中的纤维化积累。该研究绘制的单细胞图谱提供了关于发情、妊娠和衰老如何塑造雌性生殖道器官的详细信息，并揭示了生殖所需的周期性重塑的意外成本。

该研究提出了一个模型，炎症和细胞外基质（ECM）重塑的不完全解决，导致周期相关纤维化和慢性炎症的积累，这种纤维化和慢性炎症的逐渐发展将使器官易于疾病发展。

通过诱导早发性无周期（premature acyclicity）来解耦发情周期与生物衰老，从而在子宫和输卵管中直接证明减少发情周期的数量可以减少纤维化积累。

生殖周期的寿命数量如何塑造癌症风险是一个积极讨论的问题。在人类中，发生子宫癌的风险似乎被减少月经周期数量的事件所抑制，例如连续的激素避孕、更多的妊娠次数、晚初潮和早绝经。总的来说，周期数量越少，癌症风险越低。但迄今为止，这些流行病学观察背后的分子机制仍然未知。一种可能的解释是，生命周期中月经周期的增加延长了子宫暴露于无孕激素拮抗的雌激素的时间长度，而这种无孕激素拮抗的雌激素可能具有轻度的致突变性。也就是说，雌性的周期会产生有害的微环境，可能会加剧子宫内膜中雌激素依赖性致突变的影响。

研究团队表示，在人类女性中，一生中较多的月经周期数与子宫癌的高风险有关，如果慢性炎症和纤维化也随着女性周期的数量积累，这可能是一个导致癌症风险增加的因素。这项研究揭示了发情、怀孕和衰老如何共同塑造雌性生殖道，长期以来，人们认为这些事件在受影响的器官中不会留下任何痕迹或损伤，而这项研究揭示了雌性生育能力所需要的生殖道不断重塑带来的意外代价。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00058-8